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病毒是急性呼吸道感染的首要致病因素，儿童作为核心传播群体其疾病负担被严重低估
最新研究证实，呼吸道病毒感染在人群中的实际发病率远超临床预估。前瞻性监测数据显示：成人年均发生约6次呼吸道病毒感染，而5岁以下儿童感染频次高达每年12次，其中50%-60%表现为有症状感染[1]。随着分子诊断技术的普及，病毒作为呼吸道感染主要病原体的地位日益明确——不仅是上呼吸道感染（URI）的主要病原体，更在社区获得性（CAP）中占据首要地位，儿童CAP病例中病毒检出率可达66%[2]。
儿童群体的三重关键作用
1.病毒传播核心：我国暴发疫情数据显示，超过90%的聚集性病例发生于学校和托幼机构[3]。
2.疾病负担主体：学龄儿童中，流感病毒是上呼吸道感染的首要病原体，同时位列肺炎致病病原体第三位（见图1）。
图1 中国5-17岁学龄儿童急性呼吸道感染病原体检出率（2009–2019年）
3.混合感染放大器：病毒-细菌混合感染显著加重整体疾病负担[4]。
“当前临床检测仍存在大量病原体未被识别，实际疾病负担可能较现有数据高出3-5倍。”上海儿童医学中心感染科曹清教授指出，“儿童作为呼吸道病毒的'蓄水池'，其频繁感染和密集接触特性持续驱动着社区传播循环。”
病毒复制的关键节点是药物干预的核心靶点：奥司他韦和玛巴洛沙韦的成功是呼吸道病毒感染药物研发的标杆
由于季节性流感流行造成的巨大疾病负担，以及流感大流行的持续威胁，针对流感病毒复制关键环节的药物研发始终是科学界关注的重点[5]。自1966年首款抗甲型流感病毒药物金刚烷胺获批上市以来[6]，流感已成为目前抗病毒药物选择最丰富、可及性最高的呼吸道病毒感染之一。在这一领域，奥司他韦和玛巴洛沙韦作为突破性药物的成功研发，不仅验证了以病毒复制关键环节为靶点的药物研发策略的有效性，更为急性呼吸道病毒感染药物的开发提供了重要范式。这两种药物分别通过抑制神经氨酸酶和阻断cap依赖型核酸内切酶（抑制RNA聚合酶PA亚基活性）发挥作用（图2），展现了针对不同病毒复制环节进行精准干预的治疗潜力[7,8]。
图2 不同流感抗病毒药的作用机制（结合流感病毒感染和复制的关键环节）
“老药”奥司他韦采用前药策略，突破了早期神经氨酸酶抑制剂因极性过强导致的口服生物利用度低、排泄快等瓶颈[9,10]，成为全球首个口服神经氨酸酶抑制剂。该药凭借治疗和预防双适应症，在流感治疗领域占据重要地位达20余年。
“新药”玛巴洛沙韦的研发源于对整合酶抑制剂结构的改造[11,12]。作为全球首个靶向流感病毒RNA聚合酶PA亚基的核酸内切酶抑制剂，该药具有更强的抗病毒活性和显著延长的半衰期（79.1-93.9小时）[8]。基于这些特性，该药创新性地采用了单次口服给药方案，并将临床试验范围扩展至流感并发症高风险人群（CAPSTONE-2研究）[13]。
后续研究（miniSTONE-2, miniSTONE-1研究）[14,15]进一步验证了该药在全年龄段的疗效。针对流感聚集性传播特点，研究者设计了以“家庭”为单位的传播阻断研究（CENTERSTONE研究），证实了该药在治疗基础上还能减少密切接触者的感染风险[16]。
“‘不复制，不传播’是传染病防控的核心概念。该药因其作用靶点更上游，能更早阻断病毒复制，因此在传播阻断研究中取得了阳性结果。”曹清教授指出。
从现有临床研究证据来看，玛巴洛沙韦的疗效和安全性已积累了一定数据支持，这些数据涵盖多个流感季的临床应用观察：
1.疗效方面
临床观察显示对门诊轻症流感患者（包括儿童）具有较快的退热效果（1-2天内）；
2.安全性方面
初步临床使用经验显示整体安全性良好；
在改善儿童用药耐受性方面可能具有一定优势，特别是降低低龄儿童呕吐发生率。
3.研究设计方面
临床开发计划包含10项III期研究（图3）；
图3 玛巴洛沙韦全球III期临床研究
研究人群覆盖全年龄段及不同健康状况的流感患者；
研究场景包括健康接触者的暴露后预防研究；
适应症开发遵循从治疗到预防的系统性布局顺配网。
当前证据显示该药物已建立相对全面的循证医学体系，在抗流感病毒药物中具有较完整的研究数据。但需注意：
部分适应症（如阻断传播）仍需更多临床验证；
长期安全性数据有待进一步积累；
在不同人群中的疗效差异需要持续观察。
总体而言，现有临床证据为玛巴洛沙韦的临床应用提供了基本支持，但作为相对较新的抗病毒药物，仍需在真实世界使用中持续监测和评估。
▌流感的治疗：
针对青少年（≥12岁）和成人流感患者，一项纳入1436例既往健康患者的全球多中心临床研究（CAPSTONE-1）显示，新型抗病毒药物治疗后感染性病毒颗粒清除的中位时间为1天，发热病程缩短41.6%，中位退热时间为24.5小时[17]。另一项针对具有流感并发症高风险患者（包括哮喘/慢性肺病、内分泌疾病、≥65岁老年人等）的研究（CAPSTONE-2，n=2184）表明，该药物治疗后病毒清除中位时间为2天，发热病程缩短39%，中位退热时间30.8小时，且在乙型流感治疗中显示出显著优势。
对于12岁以下儿童患者，两项关键全球多中心研究显示：在1至<12岁儿童中（miniSTONE-2），病毒清除时间为1天，中位退热时间21.3小时；在1岁以下婴儿中（miniSTONE-1），病毒清除时间同样为1天，中位退热时间41.2小时。安全性方面，儿童患者呕吐发生率显著低于传统治疗方案（6.1% vs 15.5%）。
▌流感的暴露后预防：
虽然目前在中国尚未获批相关适应症，但国际研究数据显示，在752名家庭接触者参与的暴露后预防研究中，使用该药物进行预防可使流感发病风险降低86%[18]。这一预防效果已在日本、美国和欧盟等地获得认可。
▌流感的家庭内传播阻断研究：
该国际多中心研究（图4）以家庭为单位，探讨了抗病毒药物在治疗流感患者基础上对密切接触者的保护作用。该研究纳入4000多例流感患者及其家庭接触者，结果显示：当确诊患者接受抗病毒药物治疗后，未用药的同住接触者感染风险可降低32%。在亚洲人群亚组分析中，这一保护效果更为显著，接触者感染风险降低达48%[16]。这一发现提示，在人口密集、多代同堂居住较为普遍的地区，通过早期抗病毒治疗确诊患者，可能对减少家庭内传播具有更显著的公共卫生意义。研究数据为流感防控策略提供了重要参考，表明针对确诊患者的及时干预可产生群体保护效应。
图4 玛巴洛沙韦流感家庭内传播阻断研究设计示意图
总结
从2015年基于多替拉韦结构改造发现玛巴洛沙韦到2018年获批上市，看似短短几年，但背后临床数据的积累体现了对流感疾病特点的深入洞察和快速转化。围绕该药物的研究涵盖了从治疗、暴露后预防到阻断传播的全链条证据，并在成人、青少年及儿童群体中建立了完整的疗效和安全性数据库。
值得注意的是，玛巴洛沙韦的科学基础可追溯至40年前分子生物学领域的重要发现。德克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队首次揭示了流感病毒mRNA合成中的“夺帽”机制，后续欧洲学者又解析出流感病毒RNA聚合酶的三维结构，明确了PA亚基在该过程中的关键作用[19]。这些突破性发现为靶向药物设计奠定了理论基础。因此，这款具有革新意义的抗流感药物的诞生，实质上是基础科学研究与临床转化长达40年的接力探索。
对话专家：
曹清 教授
医学院附属上海儿童医学中心
医学博士，主任医师
现任上海医学会感染与化疗专委会副主任委员
上海医学会儿科分会秘书
上海市抗菌药物合理应用和管理专家委员会委员
中华医学会儿科感染学组委员
参考文献：
[1] Carrie L. Byington, Krow Ampofo, Chris Stockmann, Frederick R. Adler, Amy Herbener, Trent Miller, Xiaoming Sheng, Anne J. Blaschke, Robert Crisp, Andrew T. Pavia, Community Surveillance of Respiratory Viruses Among Families in the Utah Better Identification of Germs-Longitudinal Viral Epidemiology (BIG-LoVE) Study, Clinical Infectious Diseases, Volume 61, Issue 8, 15 October 2015, Pages 1217–1224
[2] Wylie, Kristine M. \"The virome of the human respiratory tract.\" Clinics in chest medicine 38.1 (2016): 11.
[3] 中国流感疫苗预防接种技术指南(2025-2026).
[4] Li ZJ, Zhang HY, Ren LL, et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China. Nat Commun. 2021;12(1):5026. Published 2021 Aug 18.
[5] Samji T. Influenza A: understanding the viral life cycle. Yale J Biol Med. 2009 Dec;82(4):153-9. PMID: 20027280; PMCID: PMC2794490.
[6] The Amantadine Controversy. JAMA. 1967;201(6):372–373. doi:10.1001/jama.1967.03130060046012
[7] 奥司他韦胶囊说明书
[8] 玛巴洛沙韦说明书
[9] Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity. J Am Chem Soc. 1997;119(4):681-690.
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[13]Ison, Michael G., et al. \"Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.\" The Lancet Infectious Diseases 20.10 (2020): 1204-1214.
[14] Baker, Jeffrey, et al. \"Baloxavir marboxil single-dose treatment in influenza-infected children: a randomized, double-blind, active controlled phase 3 safety and efficacy trial (miniSTONE-2).\" The Pediatric infectious disease journal 39.8 (2020): 700-705.
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[18] Ikematsu, Hideyuki, et al. \"Baloxavir marboxil for prophylaxis against influenza in household contacts.\" New England Journal of Medicine 383.4 (2020): 309-320.
[19]https://molecularbiosci.utexas.edu/news/research/40-year-old-discovery-behind-promising-new-flu-drug
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